洪武中，由国子生授礼科给事中，后来调任都督府断事。尝谳疑狱，立白。
太祖喜欢他，赐字与之曰“鼎石”。建文初，铁铉为山东参政。
建文元年，燕王朱棣在北平起兵。建文帝朱允炆派大将军李景隆讨伐，时任山东参政的铁铉负责督运粮饷。
李景隆战败，河北及山东北部各城守军皆望风而溃。
次年四月，燕王朱棣在济南城外大败李景隆，随之包围了济南。
此时，济南城内只有都指挥盛庸所部，兵力单薄。
危急时刻，正在外地为李景隆的北伐军运送粮草的铁铉闻济南危在旦夕，火速赶赴济南，与盛庸歃血为盟，约定死守城池。
建文二年六月八日，燕王军兵临济南城下。
燕王朱棣曾令人用箭将一封劝降书射进城内，铁铉见信后随即效仿此法回信一封。
燕王朱棣打开一看，见是《周公辅成王论》一文。
原来，铁铉意欲借此奉劝燕王，要他效法辅佐侄子治理天下的周公，忠心辅佐当今皇上朱允炆。
见劝降不成，燕王朱棣遂下令攻城。而铁铉督众，矢志固守。致使燕军久攻不下，只好将济南合围。
燕王朱棣攻济南三个月不克，便准备掘开黄河大堤，引黄河水灌城。
为了济南百姓的安危，铁铉决定以诈降之计，诱杀燕王。
铁铉率众诈降，派壮士暗在城门上置千斤闸，又让守城士卒大哭哀嚎，“济南城快被淹了，我们就要死了。”
不久，铁铉尽撤楼橹防具，派城中百姓长者代替守城军做使者，到燕王大营跪伏请降：“朝中有奸臣进谗，才使得大王您冒危险出生入死奋战。您是高皇帝亲儿子，我辈皆是高皇帝臣民，一直想向大王您投降。但我们济南人不习兵革，见大军压境，深怕被军士杀害。敬请大王退师十里，单骑入城，我们恭迎大驾！”
燕王朱棣不知是计，闻言大喜。出征数日，燕兵疲极，如果济南城降，即可割断南北，占有整个中原地区。
因此，燕王朱棣忙令军士移营后退，自己高骑骏马，大张黄罗伞盖，只带数骑护卫，过护城河桥，径自西门入城受降。
城门大开。守城明军都齐聚于城墙上往下观瞧。
燕王朱棣刚进城门，众士卒高呼“千岁到“，预先置于门拱上的铁闸轰然而落，旋即砸烂了朱棣的马头，知是中计的燕王朱棣换马急返，方得幸免一死。
燕王朱棣以重兵围城，铁铉伏在城头，大骂燕王朱棣反贼。
燕王朱棣大怒，并用数门大炮轰击城内，城将破，铁铉急将太祖画像悬挂城头，又亲自书写大批太祖神主灵牌，分置垛口。
燕军不便开炮，济南城得以保全。
相持之间，铁铉又募壮士，出奇兵，骚扰袭击燕兵，大破燕军。
燕王愤甚，计无所出。姚广孝向燕王朱棣进言，回北平再图后举。
燕军遂于九月四日解围去，从此南伐不敢再取道济南。
铁铉又与大将军盛庸合兵，乘胜追击，收复德州诸郡县，兵威大振。
济南解围之后，铁铉在大明湖天心水面亭设宴，犒赏将士。
建文帝遗官赐金慰劳济南守军，又擢铁铉为山东布政使，不久，又加兵部尚书衔，赞理军事协助盛庸准备北伐燕军。
得以免受战火的泉城百姓于是称铁铉为“城神”。