1646年八月三十日，孙可望率4万大西军抵达了寻甸城下，随即向城内派出了劝降使者，但领兵守卫寻甸城的云南按察使杨畏知断然否决了孙可望的劝降提议，于是，孙可望便下令强攻寻甸城。
杨畏知手上有五千来源很复杂的守军，其中有卫所兵、有营兵，但更多是应招而来的云南各地土司兵马，拿着这些战斗力参差不齐的部队，杨畏知硬顶了孙可望十五天，直到与府城呈掎角之势的寻甸卫、凤栖千户所相继失陷后，杨畏知这才带着部分兵马突出了重围，逃往了武定军民府重整。
夺取了寻甸府城后，孙可望继续南下，然后兵不血刃的夺取了嵩明州，嵩明州失陷后，昆明城已经毫无遮挡的暴露在了大西军的兵锋之下，因此第十三代黔国公沐天波便奉着母亲陈氏和妻子焦氏逃往了大理。
沐天波逃跑后，云南巡抚严起恒也以到徵江府组织援军的名义，跟着弃城而逃；云南布政使唐廉和云南府知府李华倒是不肯离城逃命，但他们却无法组织起必要的守城部队，因此当孙可望军杀到后，两人相继饮药自杀了。
唐廉和欧文韬自杀殉国后，云南府同知黄文知也在杀死妻妾后，投井自杀；剩下云南府推官耿化龙打开城门，将孙可望恭恭敬敬的迎了进来----由此，黔国公府来不及运走的二百多年的积蓄，全部落在了孙可望的手中，成为孙可望扩军备战的底气。
昆明城的丢失，动摇了明廷对云南的统治，因此武定土司吾必奎率先发动了叛乱，但此时恰好杨畏知残部正在武定境内，因此吾必奎刚一竖旗反明，就被杨畏知以迅雷不及掩耳之势会同吾必奎的吾心奎给联手剿灭了。
吾必奎的叛乱虽然被平定了，但也刺激了不少的野心家，譬如蒙自土司沙定洲、宁州土司禄永命等也陆续不听沐天波及严起恒的命令，做起了割据一方的迷梦。
幸运的是，昆明城的失守并没有影响到明军在曲靖方向的抵抗，这不，在云南提学使欧文韬帅领7000明军在曲靖府城顽强死守，拖住了率领东路大西军的刘文秀的脚步，保证了徵江府、广西府、广南府、临安府、元江府等更广大地区的安全。
当然，欧文韬能以7000同样芜杂的兵马守住曲靖，固然是曲靖城防坚固、易守难攻的缘故，也因为从遵义赶来的总督路振飞率部从安南卫西进，抵达了平夷卫，对刘文秀部形成了侧翼威胁的缘故，所以，抽走一多半兵力去迎战路部的刘文秀才无法强攻下众志成城的曲靖府城。
刘文秀理所当然的向孙可望申请的援兵，但攻占了昆明城后的孙可望，一方面要应对来自武定军民府方向的明军反扑，一面要确保自己的后路不至于被东川府方向出击的明川军一部切断，所以并无更多余力支援刘文秀部----主要还是孙可望被繁华的昆明城所迷惑，不愿意将这座云南首府再拱手还给明军----最终只派出了2000兵马东进曲靖，实在是有些杯水车薪；于是刘文秀和孙可望不得不共同向成都城内的张献忠求援。
然而昆明也好、曲靖也罢，距离成都的距离都超过了800公里，而且这还不是一马平川的800公里，而是群山隔断、望山跑死马的800公里，因此张献忠是没办法第一时间给出回应的----其实还不想放弃成都平原的张献忠也未必会派兵增援孙、刘两部----所以，刘文秀经过深思熟虑之后，决定把所部撤至霑益州休整，并就地为孙可望部掩护侧翼和粮道。
既然只是承担掩护侧翼和粮道的任务，刘文秀手中就不需要留下4万多兵马了，所以，刘文秀向孙可望移交了12000人，并分兵2000守卫寻甸州城和寻甸卫城，自身只保留了2万多兵马；在入滇大西军进行兵力调整的时候，兵力不足的路振飞却不敢轻易反攻，因此，在曲靖方向，双方进入了对峙僵持状态。
不过，路振飞也不是停在曲靖-平夷卫一线什么都没做，他首先以总督云贵川军务的名义，下令从安顺、普定、广西、广南等地征调汉蛮兵马；接着，他又向南京请旨，希望能从柳江方面获得兵力和物资的援助；最后他又勒令大理巡抚瞿式耜、云南巡抚严起恒立刻率兵反攻昆明。
路振飞向南京请旨肯定没有那么快有回复的，但在接到路振飞的命令后，大理巡抚瞿式耜却异常迅速的带着2万汉蛮官兵对已经落入孙可望部手中的楚雄府展开了反攻。
得到刘文秀分拨的兵力及在昆明城内大肆招兵买马后，实力膨胀到八万人的孙可望得知瞿式耜居然敢率兵反攻，便亲率主力迎战；瞿式耜一介文人，根本不会打仗，结果一战丧师，自己也为孙可望所俘虏；但瞿式耜宁死不降，因此惨遭孙可望的杀害。
歼灭了瞿式耜率领的明军后，孙可望开始势不可挡的横扫周边州府，相继夺取了大理、武定、鹤庆、蒙化、徵江等府；在孙可望势不可挡的兵锋面前，沐天波一家逃到了永昌府苟延残喘，严起恒则逃到了临安府、唐廉则逃到了威远州。
自觉周遭已经没有敌人的孙可望便集结大军回师曲靖，准备与刘文秀部联手合击路振飞所部；然而孙可望前脚刚走，杨畏知等部明军就反扑回来，从而在大理、楚雄、云南等地形成了拉锯战的格局；之前被沐天波派往会昌的李大贽与当地彝族土司达成了和睦，然后南下姚安府，成为了杨畏知等人的后盾。
面对来势汹汹的孙可望大军以及卷土重来的刘文秀部，自知可能不敌的路振飞只能选择放弃曲靖府城，率部退守平夷卫，确保大西军不会顺势杀入贵州；而欧文韬不想跟着一起逃到滇黔边境去，所以，他便带着部分部队南下广西府，准备在当地集结力量，规划反攻······